难治性血管舒张性休克的处理

难治性休克是心血管衰竭的一种致命表现，其定义为对高剂量血管加压药物的血流动力学反应不足。大约 7% 的危重患者会发生难治性休克，短期死亡率超过 50%。难治性血管舒张性休克从不受控制的血管舒张和血管对内源性血管收缩剂的低反应性发展而来，导致生理性血管调节机制的失败。休克初始管理的标准方法包括液体复苏和开始使用去甲肾上腺素。当这些措施不足以恢复血压时，可以加用加压素或肾上腺素。很少有随机研究可以指导对这种标准方法没有反应的患者的临床管理和血流动力学稳定。辅助治疗，如氢化可的松、硫胺素和抗坏血酸，可能会增加严重休克时的血压，当需要联合血管加压药治疗时应考虑。新型血管加压剂，如合成人血管紧张素 II，可以增加血压并减少严重或难治性血管舒张性休克中对高剂量儿茶酚胺血管加压剂的需求。对于已确定的难治性休克，几乎没有有效的抢救疗法。这强调了在发生难治性休克之前积极干预的重要性，包括尽早开始合理的联合血管加压药物治疗。在这篇综述中，我们讨论了难治性休克的诊断和管理，为这一重要临床问题的管理提供指导，并为未来的研究提供框架。

介绍

循环性休克是危重患者心血管衰竭最严重的表现，其特点是低血压和组织低灌注，可导致细胞氧利用不足和器官衰竭。休克的处理包括纠正触发原因并在必要时使用液体复苏和血管活性药物恢复足够的器官灌注。全球约 33% 的危重患者出现循环休克。血管扩张性或分布性休克是最常见的休克形式，通常需要使用血管加压剂来恢复足够的血管张力。尽管最近在治疗方面取得了进展，但休克患者的死亡率仍然高达 30% 至 50%，主要是由于多器官衰竭。维持足够平均动脉压 (MAP) 所需的血管加压药剂量是危重患者短期死亡率的最强预测因素之一。高剂量的儿茶酚胺血管加压药可产生多种不良反应，导致发病率和死亡率。对血管升压药需求较高的患者死亡率增加既反映了潜在疾病的严重程度，也反映了血管升压药物的潜在有害影响。儿茶酚胺治疗休克期间的不良事件很常见，导致一些作者提出高剂量儿茶酚胺对各种组织有直接毒性有证据表明 β 受体阻滞剂可能对脓毒症患者有益，这可能得到支持。此外，在脓毒症患者中使用更高剂量的血管加压药来达到更高的 MAP 目标与心血管不良反应的发生率增加有关，但与死亡率无关。

难治性休克定义

难治性休克没有普遍的共识定义。建议的定义包括尽管使用了升压药仍无法达到血压目标、需要抢救升压药治疗或需要高剂量升压药。比较患者总升压药剂量的常规方法包括转换为去甲肾上腺素等效物（表 1）或使用其中一种几个以前公布的分数。最近的血管紧张素 II 治疗高输出休克 3 (ATHOS-3) 临床试验使用 > 0.2 mcg/kg/min 的去甲肾上腺素等效剂量来定义难治性休克，并在需要≥0.5 mcg/kg/的患者中显示更差的结果基线时去甲肾上腺素当量的分钟数。已提议将 0.5 mcg/kg/min 或 1 mcg/kg/min 的去甲肾上腺素当量剂量作为定义大剂量血管加压药治疗和难治性休克的阈值。基于这些观察，难治性休克的合理定义是对大剂量血管加压药治疗（定义为≥0.5 mcg/kg/min 的去甲肾上腺素等效剂量）反应不足。观察性研究表明，6% 至 7% 的危重患者可能会发生顽固性休克。难治性休克患者的死亡率很大程度上取决于所使用的定义（表 1 和表 2），医院死亡率通常超过 50%。在难治性休克患者中，去甲肾上腺素当量剂量与短期死亡率之间没有一致的关系，这意味着该结果一旦出现与血管加压药剂量无关的难治性休克状态，患者的病情就会很差。

难治性休克的病理生理学

难治性休克的核心病理生理特征是血管对儿茶酚胺刺激的反应受损（图 1）。由于受体信号传导的变化、代谢紊乱和内源性血管活性激素的消耗，可能会出现儿茶酚胺反应性降低和不受控制的病理性血管舒张（血管麻痹）。不适当的血管舒张通常是由诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 的作用引起的，iNOS 会产生过量的血管舒张性一氧化氮 (NO)。NO 增加血管中环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷的水平以触发血管舒张。血管平滑肌细胞中三磷酸腺苷敏感钾通道的激活可防止血管收缩所需的钙进入，这是连接代谢紊乱（即组织缺氧和酸中毒）和炎症（包括 NO 产生）伴有血管麻痹。内源性血管活性激素（如皮质醇、血管加压素和血管紧张素 II）的绝对或相对缺乏可在休克状态下发展，进一步降低血管加压素的反应性。并非所有的血管床都在休克时扩张，产生低流量或无流量区域的微循环缺陷被深度血管舒张和快速流动的区域包围，导致组织供氧不足。病理性血管舒张与血管加压药物的血管收缩相结合，对不同的血管床产生异质性影响，尽管全身血流动力学参数可接受，但仍会导致血流分布不均。

难治性休克的评估

难治性休克评估的第一步是排除人为的血压测量值，并确定主要原因和可逆的次要因素，例如低血容量、不受控制的血管舒张、泵故障或阻塞性休克（图 2）。难治性休克患者的床边诊断测试可能包括血流动力学、实验室和影像学参数的组合（图 2）。在可以排除脓毒症之前，通常会考虑经验性广谱抗生素。心输出量的客观评估对于帮助指导临床管理至关重要，包括替代措施，例如多普勒衍生估计、微创脉搏轮廓分析和中心静脉血氧饱和度。低心输出量或中心静脉或混合静脉血氧饱和度需要进一步检查以区分低血容量、心源性或阻塞性休克。中央或混合静脉血氧饱和度水平升高和心输出量高通常表明血管舒张性休克。尽管缺乏证据支持危重患者的生存获益，但当血流动力学状态仍不确定时，可以考虑使用肺动脉导管，尽管进行了其他测试。心输出量不足的患者应评估液体反应性，并应客观测量液体反应性用于指导复苏。

液体反应性的测量

经常要求患者接受 8 至 10 mL/kg 理想体重的机械通气并处于窦性心律，这可能并不总是可行的。在没有液体超负荷的情况下，可以考虑控制液体复苏，特别是在测量液体反应性时在确定病因和液体反应性之后，应考虑启动和优化血管加压药治疗（图 3）。

难治性休克中的升压药治疗

当其他措施无法确定 65 mmHg 以上的适当 MAP 时，应开始血管加压药治疗。恢复和维持适当的 MAP 是难治性休克治疗的核心目标，因为未经治疗或持续性低血压是器官功能障碍的重要驱动因素。对于大多数患者来说，高于 65 mmHg 的 MAP 目标似乎已经足够，尽管如果使用更高的 MAP 目标，既往患有高血压的患者肾损伤的风险可能更低。尽管进行了多项大型随机对照试验 (RCT)，但尚无血管升压药被证实作为血管舒张性休克的一线治疗优于去甲肾上腺素，也没有发现其他血管升压药在预防死亡方面优于去甲肾上腺素。

去甲肾上腺素

已在大型 RCT 中与多巴胺或肾上腺素进行了比较，显示出相似或改善的临床结果和更少的心律失常。小型 RCT 比较了去甲肾上腺素和去氧肾上腺素，但在死亡率方面的功效不足。在大型 RCT 中研究了加压素作为去甲肾上腺素的替代或辅助，但没有证据表明对死亡率有益。共识观点是，对于大多数需要增加血管张力的危重患者，去甲肾上腺素应该是推荐的一线血管加压药。去甲肾上腺素的最大有效剂量仍不确定，但在去甲肾上腺素剂量高于 0.5 mcg/kg/min 时，血管升压药的反应性似乎下降。

所有血管加压素

显示对数线性剂量反应曲线，在较高剂量下增加的有效性降低，并且可能产生更大的毒性。将去甲肾上腺素剂量增加到非常高的水平可以增加选定患者的血管张力和 MAP，尽管这种方法的潜在毒性仍然是一个问题。使用具有互补作用机制的中等剂量的多种血管升压药可以避免高剂量单药的毒性，我们主张早期使用合理的联合升压药治疗严重休克。在支持 RCT 的荟萃分析的基础上，Surviving Sepsis Campaign 指南建议对儿茶酚胺治疗反应不足的患者添加加压素（中等质量证据）或肾上腺素（低质量证据）；没有研究直接将这些药物作为二线血管加压药进行比较。肾上腺素产生大量的β-肾上腺素能刺激，当心输出量不足时，可以避免对额外的正性肌力药物的需要。多巴胺和去氧肾上腺素是弱血管升压药，通常对严重或难治性休克无效；多巴胺与心律失常发生率增加有关，并可能使心源性休克的结果恶化。血流动力学支持的临床终点可能包括足够的尿量、乳酸清除率或中心/混合静脉血氧饱和度。在血管舒张患者中靶向超常心输出量并没有额外的优势。高剂量儿茶酚胺过度β-肾上腺素能刺激可能会产生心肌毒性和其他不良反应，尽管支持节省儿茶酚胺的血管加压药的优势的数据有限。

已知肾上腺素会加重

高血糖和乳酸性酸中毒，易发生心律失常。在难治性休克发作之前尽早开始联合血管加压药治疗预计会产生更好的结果，正如血管加压素所证明的那样（图 3）。加压素已被研究作为治疗难治性血管扩张性休克的治疗剂。休克期间，下丘脑-垂体储存的加压素会耗尽，导致相对或绝对的加压素缺乏和病理性血管舒张，可以通过补充生理剂量的加压素 (0.03- 0.04 单位/分钟）。加压素可有效增加血管张力，不会加剧心动过速或心律失常，但会降低心输出量。加压素可能在酸血症条件下维持血管张力，从而降低血管对儿茶酚胺的反应性。多项研究表明加压素可增加 MAP 并降低儿茶酚胺的需求量，但并未显示出对死亡率和不良事件的明确益处。大型多中心加压素和感染性休克试验 (VASST) 检验了低剂量 (0.03181 U /min) 在感染性休克患者的基线儿茶酚胺治疗中加入加压素或去甲肾上腺素，死亡率无差异。

死亡率降低

在不太严重的休克（基线去甲肾上腺素需求<15 mcg / min）的患者中观察到加压素，但对去甲肾上腺素需求较高的患者和需要多种加压素的患者添加加压素并没有降低死亡率。同时接受加压素和皮质类固醇的患者在 VASST 中，治疗似乎具有最低的死亡率，这表明这些药物之间可能存在协同作用。最近的荟萃分析对于加压素或其他非儿茶酚胺类加压素是否可以降低血管扩张性休克死亡率的结果相互矛盾。全部证据表明，加压素是接受儿茶酚胺治疗的休克患者的一种安全有效的辅助加压素。最近的早期加压素与去甲肾上腺素对感染性休克患者肾功能衰竭的影响 (VANISH) 研究比较了去甲肾上腺素与加压素（滴定至 0.06 U/min）在感染性休克早期的疗效，但在死亡率或不良反应方面没有任何显著差异事件，这意味着在选定的患者中可以安全地使用较高剂量的加压素。比较低剂量（0.03 U/min 或 2.0 U/hr）与高剂量（0.06 U/min 或 4.0 U/hr）加压素治疗难治性休克的研究使用较高剂量的加压素剂量 > 0.04 U/min 可导致肝转氨酶和胆红素水平升高。然而，这些研究不足以显示死亡率或不良反应的显著差异，因此需要谨慎解读。

难治性休克的抢救疗法

难治性休克的各种抢救治疗方案总结在表 2 中。

尽管有良好的血流动力学效应，但这些疗法都没有最终证明可以降低难治性休克发作后患者的死亡率，也没有任何药物在大型 RCT 中被证明具有优越性。尽管使用了这些抢救疗法，但已确诊的难治性休克患者的结果仍然很差，他们主张尽早开始经过更好研究和安全的治疗，例如联合血管加压药治疗和糖皮质激素补充剂。

糖皮质激素治疗

休克中的糖皮质激素治疗仍然存在争议，关于死亡率益处的证据相互矛盾，但有明确的证据支持改善休克逆转。糖皮质激素受体增强血管α-肾上腺素能反应并减少炎症介导的血管舒张。休克患者可能会出现相对或功能性肾上腺功能不全，这可能导致难治性血管舒张。在危重患者中补充皮质类固醇的临床试验表明，低剂量的氢化可的松（200-300 mg/天）可以减少血管升压药的需求和血管升压药的持续时间支持，独立于肾上腺功能的标准测量。尽管有明确的证据支持糖皮质激素治疗增加 MAP 的能力，但低剂量氢化可的松补充剂对死亡率的影响仍不确定。低剂量氢化可的松可降低脓毒症和血管加压药依赖性休克和多器官衰竭患者的死亡率。

 病情较轻的患者似乎没有从糖皮质激素治疗中获益；因此，糖皮质激素治疗可能对液体复苏和中等剂量血管加压药后 MAP 充足的患者无效。开始氢化可的松的最佳时机仍不确定，但对于需要多种血管加压药的患者，应考虑氢化可的松治疗（图 3）。据报道，氢化可的松和加压素的组合具有协同作用。用于难治性休克的氢化可的松推荐剂量为每 8 小时 100毫克或每 6 小时50毫克，无需氟氢可的松。

纠正酸血症

代谢异常通常与难治性休克和血管加压素低反应性有关，但从未显示纠正代谢异常可改善休克患者的临床结果。代谢性（乳酸）酸中毒是血管对儿茶酚胺血管升压药反应性低下的主要原因。

休克引起的组织灌注不足和线粒体功能障碍导致乳酸性酸中毒，全身性酸血症导致组织灌注恶化，引发器官功能障碍的恶性循环。当动脉 pH <7.15 时，由于儿茶酚胺信号传导受损，升压药反应性显著下降。碳酸氢钠可用于逆转酸中毒，尽管给予高渗碳酸氢钠后 MAP 的增加可能是由于体积膨胀，与酸碱效应无关。给予碳酸氢钠可产生有害影响，如细胞内酸中毒、呼吸性酸中毒、电离性低钙血症、高钠血症、心肌抑制和血清乳酸水平升高。三羟甲基氨基甲烷（氨丁三醇，THAM）是合成的非碳酸氢盐缓冲液，可用作碳酸氢钠的替代品，但有关其功效和安全性的信息很少。碱疗法需要大量静脉输液和充其量只是临时措施。

肾脏替代疗法

与严重休克相关的急性肾损伤可能会限制酸血症的清除。持续的肾脏替代治疗可以纠正某些急性肾损伤患者的代谢紊乱并提高血管升压药的反应性。血管加压药开始和连续肾脏替代治疗开始之间的较短持续时间可能与严重急性肾损伤的感染性休克患者的预后改善有关。对感染性休克和急性肾损伤患者进行大容量血液滤过以清除代谢毒素和炎症介质的观察性研究表明，对血流动力学有良好影响，但对死亡率没有影响。一些患者的血管升压药需求减少，微循环参数得到改善。大容量血液滤过效果更明显。

钙

心脏和血管平滑肌的收缩由细胞内钙信号介导，使钙对心血管功能至关重要。低钙血症常见于重症患者，其原因包括输血产品中的柠檬酸盐螯合钙、坏死组织皂化、获得性甲状旁腺功能不全、肾 1α-羟化酶功能不全、维生素 D 缺乏和获得性骨化三醇反抗。严重的低钙血症会抑制心血管功能并产生低血压。氯化钙的快速给药通过增加血管张力而不增加心输出量来增加 MAP，但可能会减弱心脏 β-肾上腺素能反应。没有证据表明钙给药可以改善以患者为中心的结果，并且细胞钙超载可能对脓毒症和休克有害。

研究表明，服用钙通道阻滞剂的脓毒症患者出现不良后果的风险可能较低，反对在这些患者中使用高剂量钙。NO 可能对线粒体和器官功能产生有害的继发影响。人们对抑制 iNOS 以改善血流动力学参数和逆转血管舒张性休克的药物产生了浓厚兴趣。L-NG-一甲基-精氨酸 (tilarginine) 是一种非选择性一氧化氮合酶 (NOS) 抑制剂，已在休克患者中进行了研究。在脓毒症患者中，NOS 抑制剂被证明可增加血管张力和 MAP，从而导致血管加压药停药或给药尽管有良好的血流动力学效应，但 iNOS 抑制剂未能改善临床结果，这使人们怀疑其他救援药物对难治性休克的 NO 信号传导的死亡率影响。使用 NOS 抑制剂增加死亡率的部分原因可能是 NO 信号传导的各种有益生理效应随着 NOS 的非选择性抑制而丧失，包括维持微血管和内皮功能以及免疫调节效应。尽管 MAP 增加，但 NOS 抑制剂代表了与较高死亡率相关的治疗的一个重要例子。因此，在将这些药物常规应用于难治性感染性休克之前，需要进行临床结果研究。

 亚甲蓝是一种水溶性染料，可抑制 NOS 和可溶性鸟苷酸环化酶，已被评估用于难治性血管扩张性休克，特别是在心脏手术后。亚甲蓝似乎可以逆转由过量 NO 信号引起的血管舒张，并且可能对增加感染性休克中的血管张力或预防心脏手术后的血管麻痹有效。亚甲蓝可能抑制单胺氧化酶，可能通过药物相互作用引起5-羟色胺综合症，且作用时间短，需要反复给药或持续输注。但亚甲蓝可增加部分患者的肺血管阻力，使氧合恶化。Hydroxycobalamin (Cyanokit) 是一种维生素 B12 前体，临床上用于逆转氰化物毒性，作为一种 NO 清除剂，可以逆转 NO 介导的血管舒张。这种药物超说明书用于难治性休克的临床经验有限，但已证明它能有效逆转选定患者的难治性血管舒张。羟钴胺素在给药后数天或数周内会残留在血液和尿液中，会干扰血液透析机上血红素传感器的正常功能，因此在急性肾损伤患者中应谨慎使用。

维生素缺乏和补充

内源性去甲肾上腺素和加压素的合成受酶控制，这些酶需要抗坏血酸（维生素 C）作为必要的辅助因子。危重病患者的绝对或相对维生素 C 缺乏可能通过减少这些内源性血管加压剂的可用性而导致休克。给予大剂量静脉内抗坏血酸（25 mg/kg 或每 6 小时 1.5 g）可改善危重患者的炎症、血流动力学和器官功能，即使没有维生素 C 缺乏记录。硫胺素（维生素 B1）是氧化能量代谢，特别是乳酸代谢的重要辅助因子，硫胺素缺乏会导致心血管损害并加剧乳酸酸中毒。在对感染性休克患者进行的一项初步研究中，每天两次静脉注射硫胺素 200 mg 未能改善乳酸清除率或逆转休克；然而，在预先确定的硫胺素缺乏患者亚组中，提示补充硫胺素可以改善乳酸清除率并降低死亡率。在对感染性休克患者进行的一项观察性研究中，氢化可的松、大剂量维生素 C 和硫胺素的联合方案与改善休克逆转和降低器官衰竭严重程度有关。

难治性休克的未来疗法

特利加压素是长效加压素类似物，对加压素-V1a 受体具有部分选择性。特利加压素可增加 MAP 并减少血管舒张性休克时对升压药的需求；但是，它目前在美国不可用。特利加压素作为推注给药，似乎会显著降低心输出量，这需要大剂量的正性肌力支持来抵消。连续输注特利加压素似乎具有相似的效果，但心输出量没有明显减少。Selepressin 是一种合成的选择性加压素-V1a 受体激动剂，可能对难治性休克有效。与加压素一样，加压素可恢复和维持血管张力，但与加压素的非血管性副作用无关，例如水潴留引起的体液超负荷和血管性血友病因子释放引起的血栓形成。在对 53 名感染性休克患者进行的一项随机试验 II 期研究中，2.5 ng/kg/min 的 selepressin 比安慰剂或较低剂量的 selepressin 更有效地增加了 MAP 并降低了去甲肾上腺素的需求，并且可能对临床结果产生了有利的影响。尽管有这些有希望的早期数据，selepressin 用于脓毒性休克的随机 III 期试验，即脓毒症诱发休克适应性临床试验的 Selepressin 评估计划，由于徒劳无功而被终止。

多年来，血管紧张素 II 一直被认为是治疗难治性休克的潜在疗法。内源性血管紧张素 II 与儿茶酚胺和加压素一起用于维持血压，尤其是在面对低血压损伤时。脓毒症患者可能出现功能性血管紧张素转换酶或血管紧张素 II 缺乏症，导致难治性休克。最近在难治性休克患者中评估了静脉内合成的人血管紧张素 II。高输出休克 (ATHOS) 中的血管紧张素 II 初步研究表明，血管紧张素 II 输注对需要高剂量去甲肾上腺素和加压素的血管扩张性休克患者具有良好的血流动力学效应；血管紧张素 II 输注允许许多患者停用其他血管加压药。最近发表的 III 期 ATHOS-3 试验比较了血管紧张素 II 输注（拉霍亚制药公司，加利福尼亚州拉霍亚）与安慰剂治疗主要由脓毒症引起的难治性血管扩张性休克患者，中位去甲肾上腺素等效剂量为 0.34 mcg/kg/min。血管紧张素 II 输注在 3 小时内显著增加 70% 患者的 MAP，尽管基线去甲肾上腺素等效剂量≥0.5 mcg/kg/min 的患者不太可能对血管紧张素 II 作出反应。接受血管紧张素 II 的患者的不良事件和短期死亡率没有显著差异。与 VASST 中的加压素一样，接受血管紧张素 II 的 ATHOS-3 中休克较轻的患者似乎有更有利的结果。

结论

难治性休克，在本文中定义为尽管使用大剂量血管加压剂治疗后仍持续低血压，是具有多种潜在原因和复杂潜在病理生理学的严重心血管衰竭的致命表现。标准管理策略包括识别和纠正根本原因，根据可测量的临床指标给予液体复苏，以及使用去甲肾上腺素的血管加压药支持，这是目前作为一线血管加压药的治疗标准。当这种方法不足以恢复足够的 MAP 以支持器官灌注时，当前的治疗标准要求应添加加压素或肾上腺素。在需要高剂量血管加压药（尤其是>0.5 mcg/kg/min 的去甲肾上腺素当量）的患者中，将较低剂量的多种药物联合作为针对多种受体系统的多模式治疗的一部分是有生理学原理的，尽管支持死亡率益处的证据有限。多模式治疗可能包括静脉内儿茶酚胺、加压素类似物或血管紧张素 II，如生理性血压调节。此外，可加用小剂量氢化可的松、大剂量硫胺素、抗坏血酸等辅助药物。在发生严重休克后不久进行积极干预可能会阻止进展为难治性休克，目前尚无明确显示可降低死亡率的明确疗法。钙输液、碱疗法（如果需要）和 NO 拮抗剂等挽救疗法的安全性和有效性仍不确定，但这些可用于特定病例。我们提倡在严重休克中尽早使用节省儿茶酚胺的辅助药物，以防止进展为难治性休克。

来源于重症沙龙

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